新冠病毒不是“人工病毒”

  技术诚然是一把“双刃剑”,然而谣言往往更寒人心。

作者:本刊记者 向治霖 来源:南风窗 日期:2020-03-19
  石正丽被推到了中心。
  她是中科院新发和烈性病原与生物安全重点实验室主任、武汉病毒所新发传染病研究中心主任。2015年,有她参与的、发表在《自然医学》的一项研究,被解读为人工制造了超级毒株,接着被质疑是此次疫情的祸根。
  两个“被”字,需要有数据和论证,而病毒学具有门槛,不容易讨论。但是,在2020年1月31日,印度学者发表文章说,经比对发现新冠病毒的棘突蛋白上有4段新的插入序列,具体细节在后文叙述。印度学者据此说,新冠病毒不太可能是自然形成的。印度论文似乎佐证了“阴谋论”,实际也推动了“生化武器说”。但是,新冠病毒不可能是“人工病毒”,主要理由如下:
  1. 根据目前公开的新冠病毒RNA序列,变异位点分散,符合自然变异,证明它是自然界的病毒。
  2. 基因编辑技术不是仙术,很难对单一的位点编辑。(事实上,因为论证不严谨,没有证明“插入序列”作用于人的机制等,印度论文早就撤稿。)
  3. 病毒的基因序列中,没有人工制造的位点,证明它不可能产生于实验室。
  自1月21日,湖北省科技厅启动“2019新型肺炎应急科技攻关研究项目”,石正丽担任了应急攻关专家组组长,她在此次疫情中贡献突出。技术诚然是一把“双刃剑”,然而谣言往往更寒人心。
 
  “人工病毒”没那么可怕
  真正的敌人是冠状病毒。人类第一次发现它是在1961年,科学家将它从感冒者的分泌物中分离出来,认为它是引起感冒的“元凶”。到了20世纪70年代,第二个感染人的冠状病毒被发现,于是有了专门的“冠状病毒科”。
  在整个自然界中,冠状病毒广泛存在,分为α、β、γ、δ属等4个属,截至目前共计有24种。它们的宿主包括猪、牛、猫、犬、貂、骆驼、蝙蝠、老鼠、刺猬等多种哺乳动物以及多种鸟类。但是,迄今为止,可感染人的冠状病毒只有7种。
  然而,它的攻势很猛,2003年暴发的SARS病毒,曾给中国一记重拳,并在全球造成大流行。SARS病毒全称“严重急性呼吸综合征冠状病毒”,属于β冠状病毒属。最终在2016年,科学家终于确定,它真正的自然宿主是中国马蹄蝠。
  SARS流行的10年后,在沙特、阿联酋等地,MERS病毒席卷而来。它具有骇人的死亡率,达到了50%,但它持续在人际传染的能力比较弱,它也是β冠状病毒属,全称叫“中东呼吸综合征冠状病毒”。
  冠状病毒既如此可怕,那么它如何获得入侵人体的能力?其他类型的冠状病毒,又是否有入侵人类的可能?SARS暴发以来,这成为科学家的研究课题,也是石正丽被质疑的研究项目本来目的所在。
  冠状病毒入侵人体的关键,在于其病毒粒子囊膜上的一种蛋白,叫S蛋白。冠状病毒结构呈球形,其表面围簇着突出的“小刺”,在电子显微镜下形如“王冠”,它的名字来源于此,而“小刺”就是S蛋白。
  S蛋白是进攻入侵细胞的武器,相当于一把“钥匙”,由它来识别和结合位于宿主细胞表面上的受体,相当于寻找宿主细胞上对应的“门”。对SARS病毒来说,人体细胞的ACE2(血管紧张素转化酶2)就是这扇门。进了门,它就开始为害人体。
  或许有人疑惑,既然基因决定了蛋白质的表达,那么不具备“钥匙”基因的冠状病毒,本身对人体没有危害,何必杞人忧天?但事实上,冠状病毒是单链RNA结构,容易产生变异,通过进化获得入侵人体的能力。
  石正丽饱受争议的研究项目,是为了检测另一种冠状病毒SHC014,是否具有入侵人体的能力。它和流行性SARS病毒都以中国马蹄蝠作为自然宿主,但在与人ACE2结合的关键位点上,SHC014的棘突蛋白与流行性SARS并不同。根据序列预测,SHC014的棘突蛋白并没有结合人类细胞ACE2的能力。然而令人费解的是,其他相关的能够结合人类ACE2的SARS冠状病毒中却存在类似于SHC014的棘突蛋白位点。为了解答这个疑惑,石正丽小组进行了功能性研究。
  简单来说,项目研究者的做法是,将SHC014的棘突蛋白嫁接到一个能够在鼠类中感染并复制的SARS病毒骨架上,也就是去尝试SHC014的钥匙能否打开人类细胞的传染途径。意外的是,这个“嵌合病毒”能够感染人体细胞。
  研究证明,SHC014的棘突蛋白具备入侵人体的可能性,而其尚未导致流行性疾病,可能是因为病毒的其他部分需要相应的适应性突变,从而能让进入人体细胞的病毒高效率地繁殖复制。因此论文对外提示了一种风险,就是在野生动物中流传的冠状病毒中可能已经存在一部分潜在的能够打开人类细胞的病毒。考虑到冠状病毒的危害程度和它的易变性,这种提示很有必要。
  虽然“功能获得性研究”面临争议,但要注意,研究者替换的是“钥匙”,本体是SARS病毒而非SHC014,即没有带给人类世界新的病毒,它也绝对不是所谓的超级毒株。
 
  “印度论文”匆匆被撤
  研究中的“嵌合病毒”,虽然容易造成混淆,但实验经过与结论俱在,澄清并不难。回到新冠病毒,印度学者的一篇论文,提出新冠病毒比SARS病毒“有4段新的插入序列”,而4段序列均能在艾滋病的蛋白序列中找到。然而,这4段序列是新冠病毒所独有的,在其它冠状病毒中却不存在。
  论文显示,印度学者认为,这种不寻常的同一性/相似性,在自然界中不太可能是偶然现象。意思是说,仅仅通过自然进化,新冠病毒不太可能具有这4个序列。所以,一时间内,新冠病毒是“人工病毒”的质疑声更具阵仗。
  先要说明的是,这篇印度论文没有接受同行审阅,并且已经撤稿。发表平台在官网提示说:“这些是未经同行评审的原始报告,不应被认为是具有结论性的,不能指导临床实践/与健康相关的行为,或作为既成事实信息在新闻媒体上报道。”
  接着,我们看看这篇文章到底提供了哪些推测的“科学依据”。
  论文比较了新冠病毒S蛋白的氨基酸序列,以及之前流传的SARS病毒S蛋白的氨基酸序列,发现四处多出来的氨基酸序列,而这四个多出来的氨基酸序列被发现存在于HIV病毒的结构蛋白中(gp120以及Gag)。
  印度论文显示,研究者认为,gp120以及Gag这两个蛋白,在HIV病毒中起到了协助HIV和人类细胞受体结合的作用。也就是说,它是HIV病毒进入人体的“钥匙”。因此,论文作者认为新冠病毒是被给予了“钥匙”,可能是实验室人为改造病毒泄露事件导致的。
  这篇文章看似提供了一些科学证据,然而仔细研读之后不难发现,这些展示的证据带着作者的主观意念。首先,多出的4处氨基酸插入序列,仅仅是比较新冠病毒和SARS病毒的结果。
  事实上,论文提到的4段插入序列,也存在于其他蝙蝠冠状病毒中,例如2015年公布的蝙蝠冠状病毒bat-SL-CoVZXC21的S蛋白序列,和人类SARS病毒相比,就存在3处同样位置上的插入序列。
  甚至,在近期公布的云南蝙蝠bat-CoV-RaTG13中,更是存在4段所有的插入序列。意思是说,印度论文认为这4段序列为新冠病毒独有,缺乏最基本的事实依据。
  其次,这4段序列并不是HIV病毒所独有。论文显示,通过比较序列的方法,文章提出这几处插入序列来源于HIV的结构蛋白。然而这些短氨基酸片段(6~8个氨基酸),不仅仅存在于HIV的结构蛋白中,还存在于众多动物病毒的蛋白中。所以,不能说明新冠病毒是“冠状病毒与HIV病毒的合体”。
  事实上,由于插入序列的氨基酸片段过短,仅仅通过比对数据库,很难给出明确的来源出处。
  值得注意的是,文中提到的HIV结构蛋白gp120及Gag,分别由850个氨基酸和499个氨基酸构成,而这两种结构蛋白都有其独特的功能,并不仅仅是提供表面正电荷来辅助HIV病毒和细胞受体的结合。
  例如,gp120能够与细胞表面CCR5受体结合,以此辅助HIV攻击人类细胞。文章并未证明这些6~8个氨基酸片段是否真的能功能性地辅助病毒,并感染人类细胞。也就是说,这4个序列究竟是不是“钥匙”,还没有明确的论断。
 
  被忘记的自然能力
  由于存在证据上的漏洞,以及推理弊病,印度论文的作者早已主动撤稿。一名作者留言说,他们将会重新分析数据,并表明自己并无意提出阴谋论的观点。
  这场风波的当事人石正丽,则在2月2日激动地回应说:“2019新型冠状病毒是大自然给人类不文明生活习惯的惩罚,我石正丽用我的生命担保,与实验室没有关系。奉劝那些相信并传播不良媒体的谣传的人、相信印度学者不靠谱的所谓学术分析的人,闭上你们的臭嘴。”
  技术虽是一把“双刃剑”,但是这场疫情,病毒源自自然,而后因应对不足而扩散。病毒学专家管轶在1月23日接受财新记者采访时透露,华南海鲜市场的病毒源头,在此前就早早清除。截至现在,新冠病毒的自然宿主还没完全确定。
  主流病毒学界认为,新冠病毒可能来源于蝙蝠冠状病毒。石正丽团队在今年2月初发表在《自然》杂志的一篇论文显示,通过比对从病人身上提取出的病毒核酸以及已知的众多蝙蝠冠状病毒数据库,新冠病毒与从云南蝙蝠中存在的冠状病毒(bat-CoV-RaTG13)相似度达到了96.2%,说明此次武汉冠状病毒很有可能来自变异后的蝙蝠冠状病毒。
  如前文所述,RNA病毒的一大特性便是高变异性。冠状病毒是如何从动物宿主得到传染人类的能力的呢?
  目前主流的看法是,宿于动物上的冠状病毒通过变异(尤其是S蛋白区域),获得感染其他物种(第二宿主)或者人类的能力。蛋白结构的分析也表明,和其他蛋白区域相比,S蛋白区域往往更多样。
  感染到第二宿主或者人类之后,通过自然选择,这些变异的冠状病毒得以在新宿主上扩增,久而久之进一步发展为流行性传染疾病。
  值得注意的是,通过自然选择,获得了新感染能力的病毒,其基因的变异位点分布随机而多变。经人类修改的病毒,基因变异点则相对集中,并且会裂下“剪切”痕迹。而新冠病毒没有人工痕迹,也能证明它不是“人工病毒”。
  石正丽受争议的项目,将SHC014病毒的S蛋白区域,嵌合在SARS冠状病毒中,似乎令人畏惧。但实际上,“嵌合病毒”并不是只能通过人类产生,这样的重组事件,在自然的冠状病毒家族中也经常出现。
  换言之,大自然是一个不确定性更高的实验室。从这个角度上看,石正丽等科学家从事的工作,是探索大自然的可能性,如同为我们做出“天气预报”, 去摸准大自然阴晴不定的脾气。所以,绕了一大圈,我们又回到原点:敬畏自然,拒绝野味。
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