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近看2019-nCoV

有人用“跳高”来比喻病毒攻占人体的转移过程,虽然这个词有点简单化,但也更容易令人理解—这一过程相当于病毒一路要跨越1000个跨栏。
 
作者:本刊记者 荣智慧 来源:南风窗 日期:2020-03-24
  自2019年12月以来,中国报告的、由2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的肺炎病例,已经超过3万例。病患已蔓延到中国其他城市和世界其他国家,并有可能引发全球性的传染病暴发。
  疫情暴发的中心城市武汉封城之后,新型冠状病毒还在扩散,目前感染人数已超过2003年的SARS,但死亡率低于SARS10%、MERS(中东呼吸综合征)35%的水平。然而,如果考虑到尚有一部分患者症状轻微或极端严重但从未就医检查,未能列入官方统计数据,那么目前的确诊病例以及3%的死亡率数字,和实际情况相比可能“较低”。
  艰苦的斗争正在持续,面对这场灾难,人们究竟掌握了怎样的科学信息?
 
2019-nCoV 模拟图像
 
  临床特征
  2019年12月8日开始,湖北省武汉市报告了几例病因不明的肺炎。大多数患者在当地的华南海鲜批发市场工作或居住,那里还出售活体动物。在该肺炎的早期阶段,患者表现出严重的急性呼吸道感染症状,一些患者迅速发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),急性呼吸衰竭和其他严重并发症。
  2020年1月7日,中国疾病预防控制中心(CDC)从一名患者的咽拭子样本中鉴定出一种新型冠状病毒—随后被世界卫生组织(WHO)命名为2019-nCoV。到目前为止,一些2019-nCoV患者已经出现严重的肺炎、肺水肿、ARDS症状,甚至多器官功能衰竭并死亡。
  冠状病毒可引起多种动物的多系统感染,并且主要导致人类的呼吸道感染。过去二十年里备受世界卫生组织关注、引发重大公共影响的SARS,以及MERS,均由冠状病毒导致。
  根据发表于2020年1月30日《柳叶刀》的论文《武汉市2019新型冠状病毒性肺炎99例流行病学和临床特征:一项描述性研究》(Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study)显示,入院时,大多数患者发烧或咳嗽,三分之一的患者呼吸急促。其他症状包括肌肉疼痛、头痛、意识模糊、胸痛和腹泻。许多患者出现器官功能损害,包括17例ARDS,8例急性呼吸系统损伤,3例急性肾损伤,4例败血性导致的休克和1例呼吸机相关性肺炎。
  该研究纳入了99例2019-nCoV患者,其中两人是夫妻。共有49名患者具有接触华南海鲜市场的历史。其中,有47名具有长期接触史的患者,其中大多数是销售员或市场经理,还有2名具有短期接触史的患者是购物者。案例中没有医务人员。大多数患者是男性,平均年龄为55.5岁。50名患者患有慢性疾病,包括心脑血管疾病、内分泌系统疾病、消化系统疾病,呼吸系统疾病、恶性肿瘤和神经系统疾病。
  入院时,白细胞低于正常范围的有9名患者,高于正常范围的有24名患者。38名患者的中性粒细胞高于正常范围。多数患者的淋巴细胞和血红蛋白均低于正常范围。血小板低于正常范围的有12例,高于正常范围的有4例。43名患者的肝功能异常程度不同,丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST)高于正常范围; 1例患者肝功能严重受损。
  大多数患者的心肌酶谱异常,其中13名患者的肌酸激酶升高,75名患者的乳酸脱氢酶升高。7名患者的肾功能遭到不同程度的损害,血液尿素氮或血清肌酐升高。在感染指标的测试中,大多数患者的血清铁蛋白高于正常范围。研究者还对73名患者的C反应蛋白进行了测试,其中86%的患者的水平都高于正常范围。
  根据胸部X线和CT检查,有74名患者表现为双侧肺炎,而仅有25名患者表现为单侧肺炎。14名患者表现出肺部多处斑驳和磨玻璃样混浊。另外,1名患者发生气胸。
 
  基因组表征
  测试出新型病毒的基因组序列,对确定病毒的进化史以及帮助人们推断其源,至关重要。
  病毒是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的非细胞形态,为类生物,无法自行表现出生命现象,靠寄生在介于生命体及非生命体之间的有机物种上生存。它是由一个保护性外壳包裹的一段DNA或者RNA,藉由感染的机制,这些简单的有机体可以利用宿主的细胞系统进行自我复制,但无法独立生长和复制。病毒可以感染几乎所有具有细胞结构的生命体。
  发现病毒源和鉴定病毒是其中的重要环节。一旦鉴定了病毒,其传播就可以通过注射疫苗来阻断。当没有可用的疫苗时,改善环境卫生以及采取消毒措施也可以有效地防止病毒传播。
  2020年1月30日,发表于《柳叶刀》的论文《2019年新型冠状病毒的基因组表征和流行病学:对病毒起源和受体结合的影响》(Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding)中,研究者对来自9名住院患者的支气管肺泡灌洗液和培养分离株的样品进行了测序,其中8名曾到过武汉的华南海鲜市场。研究者从这些个体中获得了2019-nCoV基因组序列。
  从9位患者获得的10条2019-nCoV基因组序列极为相似,其中8个完整的基因组几乎相同,序列同一性超过99.98%,这表明病毒最近才出现在人类群体中。而且,2019-nCoV与2018年在中国东部舟山采集的两种冠状病毒bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21密切相关(同一性为88%),但和SARS-CoV(同一性约79%)和MERS-CoV(同一性约50%)相比,差异性更大。
  系统发育分析表明,2019-nCoV属于Betacoronavirus属的Sarbecovirus亚型,其最接近的亲属bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21的分支长度相对较长,并且在遗传上与SARS-CoV不同。值得注意的是,同源性建模显示,2019-nCoV具有与SARS-CoV类似的结合受体途径。
  另外,蝙蝠可能是该病毒的原始宿主,而华南海鲜市场上出售的动物更可能是中间宿主。
  时候更早的1月21日,SCIENCE CHINA Life Sciences(《中国科学:生命科学》英文版)在线发表了《武汉新型冠状病毒的进化来源和传染人的分子作用通路》的论文。研究者利用分子结构模拟的计算方法,对武汉冠状病毒S-蛋白和人ACE2蛋白(血管紧张素转化酶Ⅱ)进行了结构对接研究,预测了2019-nCoV很强的对人感染能力。
  研究显示,虽然2019-nCoV中S-蛋白中与ACE2蛋白结合的5个关键氨基酸有4个发生了变化,但变化后的氨基酸,却整体性上非常完美地维持了SARS病毒S-蛋白与ACE2蛋白互作的原结构构象。尽管2019-nCoV的新结构与ACE2蛋白互作能力,由于丢失的少数氢键有所下降(相比SARS病毒S-蛋白与ACE2的作用有下降),但仍然达到很强的结合自由能。
  这一结果说明2019-nCoV是通过S-蛋白与人ACE2蛋白互作的分子机制,从而感染人的呼吸道上皮细胞。
 
武汉第一线医护人员
 
  进化与传播
  病毒可以在不同物种间来回传播,并在传播过程中发生变异。在这个过程中,它们可能会感染人类。
  冠状病毒已经多次展现出“跨物种”传播、导致新的动物和人类生病的能力。要成功地从动物宿主转移到人类,病毒需要发生几个变异以适应新环境:必须获得入侵人类细胞的能力,必须能躲避人的免疫系统,能在人体内复制,并传播给他人。
  有人用“跳高”来比喻病毒攻占人体的转移过程,虽然这个词有点简单化,但也更容易令人理解—这一过程相当于病毒一路要跨越1000个跨栏。尽管如此,2019-nCoV的暴发并不是自然界的罕见之事—不是会不会的问题,而是什么时候发生的问题。
  1月31日发表在《柳叶刀》上的论文《预测源自中国武汉的2019-nCoV暴发的潜在国内和国际传播情况:一项模型研究》(Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study)估计,截至2020年1月25日,武汉预计有75815人感染。无干预情况下,感染人数翻倍时间为6.4天。在这个时间节点中,重庆、北京、上海、广州和深圳分别从武汉输入病例估计值为461例、113例、98例、111例和80例感染。如果2019-nCoV的传播能力不变,并且随着时间的推移,疫情会在中国多个主要城市呈指数增长,大概滞后于武汉暴发的大约1~2周。
  数据的来源主要有三个部分:人口的流动数据来自《官方航空指南》中关于每月机票预订量的数据,以及从腾讯数据库中获得的中国大陆300多个地级城市人员流动性数据;确诊病例的数据来自中国疾病预防控制中心发表的报告;系列间隔估计是基于以前对SARS-CoV的研究。论文中的基本再生数R0是用马尔科夫蒙特卡洛方法估计的,结果为2.68。
  论文指出,如果不降低可传播性,2019-nCoV将在2020年4月左右达到顶峰,而中国大陆各城市的局部流行病将滞后1~2周。如果将国内所有城市的传播率降低25%,那么病患的增长率和严重程度将大大降低;疫情高峰将延迟约1个月,其强度降低约50%。一旦传播能力降低50%,疫情将缓慢增长,且不会在2020年上半年达到峰值。
 
  治疗与疫苗
  截至2020年2月9日10点16分,中国已经出现2651个治愈案例。
  中国工程院院士、国家卫健委高等级专家组成员李兰娟团队,于2月4日在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟院士说,根据初步测试,在体外细胞实验中显示:阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的替代比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍;达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显着抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。
  美国时间1月31日,医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)在线发表了一篇介绍了美国首例2019-nCoV确诊病例的诊疗过程以及临床表现。住院的第六天,患者的X光胸片结果显示出非典型性肺炎的特征。基于患者的胸片结果,以及持续高烧、需要吸氧且多个部位的样本出现新型冠状病毒的阳性结果,医生们为其提供一种尚未获批的药物—由吉利德(Gilead)公司研发的抗病毒药瑞德西韦(remdesivir)。
  这是一种核苷类似物,能够抑制依赖RNA的RNA合成酶(RdRp),之前用于埃博拉病毒治疗,冠状病毒里同样有RdRp,因此被医生选为治疗药物。
住院的第七天晚上,该患者接受了remdesivir的静脉输注。第八天,其临床症状出现了立竿见影的改善。他不再需要吸氧,氧饱和度也恢复到了94%~96%。除了干咳和流鼻涕外,患者已没有其他症状。截至1月30日,这名患者仍在住院,但已退烧。唯一的症状就是咳嗽,且严重程度与日俱减。
  关于remdesivir的治疗,研究者们表示,这是基于患者恶化的病情,使用美国的“同情用药”(compassionate use)原则进行的治疗。尽管在治疗之后,患者的病情出现了迅速缓解,但研究者认为依然需要进行随机对照的临床试验,来确定remdesivir和其他在研药物在治疗2019-nCoV感染上的安全性和有效性。
  在疫苗方面,已经有研究团队在研究疫苗的开发。圣地亚哥的Inovio实验室,科学家们正在使用一种相对新型的DNA技术来开发潜在的疫苗—目前被称为“ INO-4800”,并计划在初夏之前进入人体试验。
  Inovio研究与开发高级副总裁Kate Broderick表示:“一旦中国提供了该病毒的DNA序列,我们就能将其通过实验室计算机技术进行处理,并在三个小时内设计出疫苗。”“我们的脱氧核糖核酸医学疫苗将利用病毒中的脱氧核糖核酸序列靶向病原体的特定部位,我们相信人体会对此产生最强烈的反应。然后,我们利用患者自身的细胞成为疫苗的工厂,从而增强人体自身的自然反应机制。”
  如果Inovio的时间表能够按计划进行,该公司表示这将是有史以来最快的一种新疫苗的开发和测试,以应对疫情。
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