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人手一支新冠疫苗,难在哪里?

流行病传播之急,和疫苗普及之缓,总是形影相伴。疫苗开发的短期突破,往往由于人们的求索心理而广为人知,但其难于大规模投入使用的原因,却知者寥寥。

作者:本刊记者 荣智慧 来源:南风窗 日期:2020-06-16

  要终结新冠病毒全球大流行之势,长期看,得靠有效且大规模普及的疫苗。相关疫苗研发项目在全球已有上百个,并且在“与时间赛跑”;另一方面,研发成功后的大规模使用,还需要更长的时间。

  流行病传播之急,和疫苗普及之缓,总是形影相伴。疫苗开发的短期突破,往往由于人们的求索心理而广为人知,但其难于大规模投入使用的原因,却知者寥寥。


  7种候选疫苗领跑

  疫苗竞赛,既是一场资金、实力与时间的竞赛,也是一场关于运气的赌博。

  未来一段时间,全球对疫苗的需求将是个天文数字;而疫苗从实验室里的科研产品转化为商品,势必要遭遇严厉的监管和制造技术的障碍。

  从不同的技术路线来看,核酸疫苗和病毒载体疫苗先期研发,具有速度优势,已经先一个身位进入赛道。而在研发速度相对慢的传统技术路线上,灭活、减毒、重组蛋白疫苗也可以根据疫情发展,不断调整研发路线。

  根据世卫组织公布的数据,目前有7种候选疫苗进入临床阶段,其中既有核酸疫苗、病毒载体疫苗,也有传统的灭活疫苗。

  7种候选疫苗以国籍划分,中国和美国(含德国)各占其三,英国占其一。

  中国工程院院士陈薇团队的腺病毒载体疫苗,已完成Ⅰ期临床试验受试者的接种工作,并启动Ⅱ期临床研究;中国生物武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合申请的灭活疫苗,已进入Ⅱ期临床研究;北京科兴中维生物技术有限公司研制的灭活疫苗,已开展Ⅰ期临床试验受试者的接种工作。

  美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)和摩德纳(Moderna)公司合作的mRNA 疫苗(mRNA-1273)已进入Ⅰ期临床试验的第二针;美国伊诺维奥制药公司研发的DNA疫苗(INO-4800)已获批开展临床试验;美国制药巨头辉瑞(Pfizer)和德国生物科技公司BioNTech合作研发的mRNA 疫苗(BNT162),已在德国获批头两期临床试验。

  另外,英国牛津大学研发的腺病毒疫苗,已获批开展临床试验。

  值得注意的是,疫苗开发失败率非常高,失败可能发生在开发疫苗的任何阶段。因此,以上7位种子选手,未必可以笑到最后。世卫组织和各国政府依然需要鼓励尽可能多的方法,从而产生少量安全和有效的候选疫苗。

  用疫苗遏制新冠病毒,需要同时实现速度、规模和可及性三个目标,缺一不可。“速度”意味着尽快开发疫苗,这一点已经被踊跃实践。“可及性”指不分国籍种族贫富贵贱,需要的人都可以打上一针。而“规模”指的是,一旦成功研发出疫苗,必须迅速扩大生产规模,生产出数亿乃至几十亿支疫苗来满足需求。

  因此,监管政策和量产能力,才是决定疫苗能否被大规模投入使用的“命门”。


  严格的监管政策

  决定疫苗生产成本的一个重要的影响因素,是国家监管政策。中国的“分类监管”,指的是将疫苗分为法律强制接种类和国民自愿自费接种类,前者市场巨大,后者市场有限。

  最典型的例子就是2009年北京科兴甲型H1N1流感疫苗的遭遇。它是全球首支甲型H1N1人用疫苗,仅用一个季度,科兴生物公司的收入便为2970万美元(约合人民币2.07亿元)。然而2010年全年,科兴生物的销售额仅为720万美元。原因是疫情退潮,中国政府不再紧急购买疫苗并免费接种,而将其列为“第二类”,这直接削弱了民众接种的意愿。

  如果新冠病毒疫苗在中国被列为“第二类疫苗”,那么出于市场前景的考量,也很难有大规模的制造,也就更难有大规模的使用。

  这当中,时间成本也相当高昂。疫苗的研发流程有相应的规定,从项目立项、临床前研究、研究总结,到获得临床批件、临床研究,再到临床总结,时间往往长达30~40个月。

  美国食品药品管理局(FDA)有“紧急使用授权”(EUA)制度,来应对重大突发公共卫生事件。截至目前,对于体外诊断设备、个人防护医疗设备、病毒检测家庭套件和羟氯喹/氯喹产品的分发使用,FDA在审批中使用了EUA授权。这也意味着疫苗不在“紧急使用授权”之列,还要按照正常流程进行操作。

  经过计算机测算和动物试验后,FDA会批准疫苗的人体临床试验。三期临床试验通常分别要耗费几个月、几年,来确定疫苗的基本安全性、副作用,以及成分和剂量。

  监管疫苗开发和生产的主要考虑因素,包括使用具有明确特征的、具有明确来源的均质原材料;对生产过程进行充分验证,以证明同样的条件对于不同的生产批次是可重现的;证明生产一致性达到监管部门的要求;对目标人群中产品的作用,进行充分的售前和售后监控。

  临床测试在确定疫苗的安全性和有效性方面,起着关键作用。无论中美,Ⅲ期临床一般耗时最长,耗资最大。这是疫苗获批上市前最后阶段的试验,也是最重要的试验阶段;接种疫苗的试验组,还要和没有接种疫苗的试验组直接进行比较。

  也有一些疫苗可以不进行临床试验,但极其稀少。像被美国疾控中心认定为A类病菌(危害性最高级别)的炭疽杆菌,不可能在普通人身上试验疫苗,所以FDA对该疫苗豁免临床试验。当然,一般民众无需接种此类疫苗,美国也主要是用于战略储备。

  在批准后的阶段,疫苗的安全性会被持续监测。FDA要求所有的疫苗生产商在每个批次的疫苗上市之前,都要提交样品,并且,疫苗生产商还要将其对疫苗安全性、效力和纯度的检测结果,同时提交给FDA。

  尽管临床试验提供了疫苗安全的重要信息,但由于试验人数相对较少(几百到几千),数据总是有限的,只有当疫苗被数以百万计的人接种后,罕见的副作用和延迟出现的副作用才会被发现。美国联邦政府于1990年建立了一套监控系统—疫苗不良反应报告系统(VAERS),用于收集和分析美国批准的所有疫苗的不良反应。任何人均可向该系统提交报告。

  所以,无论是分类监管的政策,严格约定试验时间的疫苗法,还是复杂的反馈报告系统,这些监管措施都是疫苗难以被快速大规模使用的重要原因。疫苗的制造者必须小心谨慎、循序渐进地克服疫苗本身所具有的生物意义上的局限。同时,政府也不可能不采取慎重的态度,毕竟疫苗和病毒一样,目标都是人类的免疫系统,一招不慎就会酿成巨大悲剧。病毒已经带来太多的痛苦,政府更不能雪上加霜。


  工艺和产能限制

  根据《国际生物制药》2012年的一篇论文,生产一种安全有效的疫苗大约需要12~15年的研究,费用在1亿—10亿美元,具体取决于所开发疫苗的类型。

  据估计,疫苗生产成本的60%是固定的,这意味着疫苗产品需要相当大的市场才能获利。新冠病毒在全球导致300多万人确诊,且具备一定的概率秋季再度暴发,其疫苗的生产对制造商来说,诱惑力不小。

  工艺开发是疫苗生产的技术基础,是成功商业化的关键。技术的核心在于转化环节—从基础研究实验室中用于制备疫苗的程序,向可在生产环境中按比例放大和可重复运行的过程的演变和转化,才能让该款疫苗的年产量达到上千万剂。

  和其他生物制药相比,疫苗的纯度是一个特殊的挑战,因为某些疫苗杂质具有免疫调节作用,并且可以像佐剂一样发挥作用。“佐剂”是一种另外加入的、用来增强免疫反应的分子。新冠病毒疫苗的佐剂所需要的特殊的脂质,可能会供不应求。

  疫苗的传统制造方法相对低效,需要大量的纯化技术和专门的开发方法,来制造足够数量的产品,劳动强度大,结合效率低。涉及新冠病毒,制造商还需要具有三级生物安全认证的设备。此类设备非常稀缺,这可能也是少有公司在尝试这种制备方法的原因。

  而基于纯蛋白质、工程病毒颗粒、DNA甚至细胞的疫苗,它们在安全性和产生人体所需免疫应答的能力方面优势显著,唯一的缺点是贵。因为它们需要更复杂、更昂贵的制造技术—这也限制了其大规模制造的可能性。

  除了生产技术和生产过程,测试也是非常重要的环节。新产品制造工艺不一致的风险特别高,因为传统的测试技术可能无法识别细微的和无法预料的新特性。像印度、英国、美国和欧洲的药典均有疫苗专章,来提供其商品化的标准要求。大多数国家/地区都会在发布和分发疫苗之前,由制造商和国家检测实验室(例如FDA生物学评估和研究中心)对疫苗进行安全性和有效性测试。

  在中国,大部分疫苗在每批出厂前,还要按《中国药典》进行37℃加速稳定性试验检测。即疫苗在出厂上市前,放置在37℃环境下一定时间(2天至4周不等),只有当有效成分含量(如活菌数、病毒滴度或效价)下降值在可接受范围内,并且疫苗的滴度和效价被认定合格,才能判定该疫苗是合格的产品。

  另外,疫苗的储存和运输条件也相对苛刻。目前,国际上通用的疫苗储存温度是2~8℃,世卫组织、美国疾控中心等医疗组织发布的疫苗储存指南中也有此规定。所以,疫苗需要专门的冷链运输与储存。如果疫苗在储存、运输过程中温度过高,效力可能下降或失效。

  除了生产技术、测试方法、储存和运输条件之外,量产能力是疫苗能否大规模使用的决定性因素。理查德·哈切尔在接受《STAT》采访时表示,他在美国政府观察到的情况是,疫苗产品没有一个可持续的计划。一方面,美国全国缺乏这样的制造能力,另一方面,政府又不想花费大量资源来维持这些非商业性的产品和生产线。这和之前闹得沸沸扬扬的呼吸机短缺事件颇为相像。

  摩德纳公司与NIAID现在急需合作伙伴来生产它们的疫苗。NIAID所长安东尼·福奇(Anthony Fauci)表示,需要其他制药公司配合生产,就意味着那些公司不得不调整生产线,并且牺牲平常使用的生产线。如果私人公司没有充分参与,那将是量产疫苗的巨大阻碍。

  美国和英国都在寻求与印度合作,以扩大疫苗产能。印度疫苗产业有两大优势,一是已有40多种疫苗通过了世卫组织的预认证,这表示质量有保障,二是价格非常低廉,广大发展中国家也负担得起。印度血清研究所首席执行官波纳瓦拉表示,仅他的研究所就有额外生产4亿至5亿支疫苗的能力,当下已经追加投资。

  当人人都在渴望一支新冠疫苗时,全球化又再度显示了它的“威力”。病毒带来的死亡阴影令大大小小的国家紧锁国门,封闭边境,然而,生的希望又将迫使国门重启。


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